人表皮生长因子受体2（HER2）表达的肿瘤约占所有乳腺癌的15%~20%股市行情资讯配资平台。靶向HER2的治疗方法改变了早期和转移性疾病的发展历程。
尽管HER2是乳腺癌中一个很好的预后和预测生物标志物，但该疾病具有异质性。
2025年1月，ESMO Open在线发表了一篇名为“Tumor-infiltrating lymphocytes in HER2-positive breast cancer: potential impact and challenges”的综述，评估了间质肿瘤浸润淋巴细胞（sTIL）作为HER2阳性乳腺癌中的生物标志物的作用，并探讨了其在各种治疗环境中的预后和预测潜力。
01肿瘤免疫微环境先天免疫系统和适应性免疫系统在恶性肿瘤的发生和发展中发挥着关键作用。免疫监视能够阻止肿瘤的形成，而肿瘤转化往往发生在免疫逃逸的情况下。深入理解癌症与免疫细胞之间的关系，对于揭示肿瘤进展的机制、明确免疫标志物作为预后或预测生物标志物的作用，以及指导药物研发具有重要意义。
在考虑肿瘤周围的免疫细胞时，不仅要关注其类型和数量，还要考虑这些细胞相对于肿瘤细胞的物理位置。就肿瘤微环境（TME）的免疫浸润而言，淋巴细胞和髓系细胞可能与免疫“热”或“冷”肿瘤相关，这些肿瘤类型与对免疫治疗和化疗的反应密切相关。“热”或炎症性肿瘤含有较多的M1型巨噬细胞、自然杀伤细胞、CD8+T细胞和CD4+辅助性T细胞。相反，“冷”或免疫抑制性肿瘤则含有较多的M2型巨噬细胞、树突状细胞和调节性T细胞。
展开剩余88%了解免疫细胞相对于肿瘤的位置同样至关重要。肿瘤可以被分为免疫沙漠型、免疫排除型和免疫炎症型。免疫沙漠型肿瘤中免疫细胞数量极少；免疫排除型肿瘤中免疫细胞主要存在于肿瘤细胞外围的独立区域；而免疫炎症型肿瘤中，肿瘤细胞与大量免疫细胞共存于同一区域。这种空间特征已被证明与乳腺癌对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应具有预后价值。
然而，由于缺乏明确的划分标准，这两种概念在临床实践中的应用较为有限。
02肿瘤浸润淋巴细胞肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）与乳腺癌预后的关系已在三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性乳腺癌中进行了研究。肿瘤中TIL比例较高的患者长期预后更好。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南建议将TIL作为早期TNBC和HER2阳性乳腺癌的生物标志物。
从形态学角度看，TIL被定义为淋巴细胞和浆细胞，不包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或巨噬细胞，并可以分为肿瘤内TIL（iTIL）和间质TIL（sTIL）。iTIL是肿瘤巢内直接与肿瘤细胞接触的单核细胞，而sTIL则分散在间质中，不与癌细胞直接接触。多项研究表明，sTIL可以作为预后生物标志物，而iTIL在苏木精-伊红（H&E）切片中数量较少且难以识别。
TIL可以通过H&E染色的肿瘤切片进行评估，这种切片是乳腺癌诊断的标准手段。H&E染色广泛可用且成本较低，使TIL成为一种特别有吸引力的生物标志物，尤其适用于资源匮乏的地区。sTIL可以在甲醛固定、石蜡包埋的活检或手术标本中进行评估。所有单核细胞均纳入评估范围，sTIL通常以间质表面TIL的百分比报告。
sTIL的预后效应似乎呈线性关系，但尚未确定最佳截断值。以往研究表明，截断值可能因包括激素受体（HR）状态在内的乳腺癌亚型和研究的临床问题而异。因此，必须针对TIL的每种潜在应用建立截断值。另一种方法是将TIL作为连续变量使用，这已被证明与HER2阳性乳腺癌和TNBC的长期预后相关。
03HER2阳性早期乳腺癌中的TIL新辅助治疗研究多篇研究评估了sTIL作为早期HER2阳性乳腺癌潜在生物标志物的作用（见表1）。需要指出的是，所有研究均为前瞻性-回顾性研究，涉及1B级证据（结果在多项试验中可重复出现）。这些研究均未专门设计用于评估sTIL。
表1 早期HER2阳性乳腺癌中评估TIL作用的部分新辅助治疗研究
还有一项包含29项新辅助治疗试验的荟萃分析涵盖了所有乳腺癌亚型。在纳入HER2阳性乳腺癌患者的研究中，sTIL水平升高与对新辅助治疗的反应率增加相关（OR=2.54，95%CI：1.50~4.29）。sTIL≥20%的阈值与HER2阳性乳腺癌患者更高的病理完全缓解（pCR）率相关（P=0.035）。此外，sTIL与HER2阳性乳腺癌患者的生存获益相关，sTIL每增加10%，总生存期（OS）就会改善（汇总HR=0.93，95%CI：0.87~0.99，P=0.01）。
辅助治疗研究
多项研究评估了sTIL对接受辅助治疗的早期乳腺癌患者的作用（见表2）。
表2 早期HER2阳性乳腺癌中评估TIL作用的部分辅助治疗研究
由早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）与国际免疫肿瘤生物标志物工作组（IIOBWG）合作开展的一项荟萃分析，纳入了来自5项试验（NSABP-B31、N9831、FinHER、HERA和PACS-04）的4097例患者。结果显示，sTIL水平较高的患者复发风险较低（每增加10%的sTIL，调整后HR=0.87，95%CI：0.84~0.90，P<0.0001）。10年复发率从sTIL<10%的患者中的30%降至sTIL≥70%的患者中的15%。
早期HER2阳性乳腺癌中sTIL的潜在应用已针对多种生物标志物开展研究，以确定哪些患者更有可能达到pCR，从而为其量身定制初始治疗方案。最终，这些生物标志物的组合可能会改善风险分层、疗效和患者预后。
在sTIL的预后价值方面，目前的证据表明，sTIL对于HER2阳性乳腺癌的意义，类似于组织学分级在Luminal型乳腺癌中的作用，或许能够以类似的方式加以应用。组织学分级从未单独用于确定个体患者的预后，而是与其他临床病理变量（如HR状态和淋巴血管侵犯）结合使用，为预后提供额外的信息。
在接受非帕妥珠单抗类HER2靶向治疗的患者中，较高的TIL水平与较高的pCR率相关。这是一个较大的限制，因为帕妥珠单抗是当前标准新辅助治疗方案的一部分。然而，当帕妥珠单抗包含在治疗方案中时，尽管与pCR无关，但患者仍能从治疗中获得无事件生存期（EFS）的益处。值得注意的是，在大多数此类研究中，残余肿瘤负荷（RCB）状态未知，而RCB状态可能会影响任何使用生物标志物时的结果评估。
在这一背景下，sTIL作为预后生物标志物的证据非常充分。它是一种实用且广泛可用的生物标志物，无需特殊染色。在病理报告中加入TIL评估，可能为临床医生提供有用的预后信息。然而，还需要更多研究来探讨如何将其与其他预后变量结合，以更好地对患者进行风险分层。
另一个关键的临床问题是关于达到pCR患者的辅助治疗。临床医生通常根据初始临床分期继续使用曲妥珠单抗。而基线sTIL等生物标志物可能有助于确定在新辅助治疗后达到pCR的患者在辅助治疗阶段的最佳曲妥珠单抗使用时长。相反，对于新辅助治疗后有残留病灶（RD）的患者，需要确定哪些患者可能从额外的治疗中受益。在有RD的患者中，sTIL与RCB的结合可能提供额外的预后信息，以指导决策。为这些高风险患者群体收集有关生物标志物的数据，对于继续优化他们的治疗是有必要的。
此外，研究表明，TIL对HER2阳性乳腺癌患者的影响可能因他们的HR状态而异。需要更多的研究来确定这种生物标志物如何受到HR表达的影响，以及其临床意义。
04HER2阳性转移性乳腺癌中的TILTIL的二次分析也在转移性研究中开展（见表3）。
表3 转移性HER2阳性乳腺癌中评估TIL作用的部分研究
需要进一步研究以确定如何在临床实践中将sTIL和其他免疫生物标志物纳入晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗方案中。另外，不同肿瘤部位的免疫标志物表达存在差异，这在临床决策时必须加以考虑。而在研究HER2阳性乳腺癌中ICI和其他具有免疫机制的治疗时，也必须考虑到TME和其他免疫标志物会随着肿瘤靶向治疗而变化。
此外，一些新型的HER2靶向治疗药物正在开发中，这些药物依赖宿主免疫系统和抗体依赖性T细胞介导的细胞毒性，如疫苗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和双特异性抗体（BiTES）。在这些情况下分析sTIL和其他免疫标志物能够帮助识别哪些患者可能从这些治疗中受益。
未来，sTIL可能在临床实践中有如下应用：对于早期阶段的低sTIL患者，建议增加HER2靶向治疗或化疗，并考虑新辅助系统治疗，而高sTIL患者则可能省略某些系统治疗并缩短HER2靶向治疗的持续时间；II-III期的低sTIL患者可能需要增强系统治疗并结合sTIL与循环肿瘤DNA等生物标志物进行风险分层，中等sTIL患者则建议结合sTIL和其他生物标志物（如基因表达谱）进行更全面的预后评估，而高sTIL患者可能省略某些系统治疗，达到了pCR的患者还可以考虑缩短HER2靶向治疗的持续时间；晚期阶段的低sTIL患者建议增强系统治疗，可能结合sTIL与循环肿瘤DNA等生物标志物进行风险分层，而高sTIL患者则可能省略某些系统治疗。
LIFE SEEK写在最后sTIL作为一种易于获取且高度可重复的生物标志物，在HER2阳性乳腺癌中具有重要的预后和治疗价值。确定sTIL的最佳截断值，提高sTIL评估的标准化以及探索sTIL与其他预后因素的结合将是未来研究的重点方向。
部分图片来自网络，侵删
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